临床失败率数十年来一直如此：哎哟

临床失败率及其含义

• 许多人认为，考虑到生物学复杂性和安全约束，约 90% 的临床失败率并不令人意外。
• 有人认为，几十年来这一数字保持稳定表明存在一种均衡：随着工具改进，项目也变得更有野心，从而使成功率保持不变。
• 也有人认为这个比例“高得离谱”，这意味着我们的模型和方法仍然很差，而不是系统本身处于最优状态。

与其他领域的比较

• 几位评论者称把这与汽车/飞机作比较“很怪”或具有误导性：
  • 工程原型在产品上市前会悄悄地以很高的比例失败。
  • 成品药更接近最终产品，而不是原型。
• 也有人提出更合适的类比：在理解电子之前的早期真空管，或深度学习的试错时代。

为什么药物开发如此困难

• 生物学混乱、约束不足，而且很难模拟；动物和细胞模型往往无法预测人体结果。
• 一种分子在三期临床失败后，无法像“打补丁”那样修复；失败往往意味着彻底重来。
• 尽管有大量临床前筛选，许多“不错”的候选药物仍会在人体中因疗效、终点或安全性而失败。

经济学、激励与“最优性”

• 有人认为约 10% 的成功率在经济上是合理的：如果成功变得更容易，就会有更多边际、风险更高的项目获得资助，直到成功率再次下降。
• 另一些人对此表示异议，指出单次试验成本极高，企业有充分理由尽早淘汰失败项目，但内部激励（推动项目进展而非叫停项目所带来的职业回报）可能会扭曲决策。
• 争论焦点在于，高失败率究竟是有益的探索，还是对稀缺资源的浪费。

监管与安全趋势

• 监管门槛已经提高（例如筛查心脏风险，如 hERG 抑制），将那些在历史上可能进入市场的候选药物排除掉了。
• 这提升了安全性，但也提高了成本并降低了表面成功率。

AI/ML 与建模

• 长期以来一直有人怀疑“AI 会解决”失败率问题；机器学习几十年来一直被用于制药，但只带来了渐进式影响。
• 关于 AI 在几年内发现安全药物的炒作，被视为技术乐观主义的还原论。

替代方案、精准性与其他话题

• 有人提到一些药物总体上“失败”，但对可识别的亚群有效；如果没有可靠的预先筛选，这还不是一个真正的替代模型。
• 讨论还涉及个性化医疗、仿制或增量型药物（更好的副作用、更好的给药方式、给药途径），以及动物使用和药物长期遗传影响方面的伦理问题。